Make care count
De DMTR bestaat sinds 1 juli 2013. In deze registratie worden patiënten met een irresectabel stadium IIIc en/of stadium IV huid- of oogmelanoom geregistreerd. De aanleiding voor dit register was de introductie van nieuwe geneesmiddelen voor de behandeling van het gevorderd melanoom: het monoklonaal anti-CTLA-4 antilichaam ipilimumab en de BRAF-remmers. Het specifieke indicatiegebied, het toxiciteitsprofiel en de noodzaak om de behandeling doelmatig in te zetten, heeft geleid tot centralisatie van deze behandeling in 14 melanoomcentra verspreid in Nederland.1 (Jaarrapportage 2012 en 2013)
De data-invoer van de DMTR wordt gecoördineerd door het IKNL en uitgevoerd door registratiemedewerkers van IKNL of van de centra zelf. De ingevoerde gegevens moeten geaccordeerd worden door de medisch coördinator van het betreffende melanoomcentrum. De inclusie van patiënten verloopt voorspoedig, het accorderen van de gegevens is nog niet compleet. Hierdoor is het niet uitgesloten dat de komende jaren nog een kleine verschuiving zal plaatsvinden van de alhier beschreven gegevens.
De voorwaardelijke vergoeding vanuit het Zorginstituut Nederland voor behandeling met de BRAF-remmer vemurafenib en het anti-CTLA 4 antilichaam ipilimumab voor gemetastaseerd melanoom is in de loop van het jaar 2012 toegekend.2,3 In de DMTR is dan ook met terugwerkende kracht van 1 juli 2012 tot de start van het register op 1 juli 2013 de behandeling van patiënten met een van de genoemde middelen gedocumenteerd (‘retrospectief jaar/jaar 1”). Vanaf 1 juli 2013 zijn alle patiënten met een irresectabel stadium IIIc en/of stadium IV melanoom geregistreerd; ongeacht het type behandeling dat zij hiervoor hebben gehad (jaar 2). Voor meer informatie zie basistabel.
Staafdiagram voor de toepassing van de verschillende systemische behandelingen bij patiënten met een irresectabel stadium IIIc en/of IV melanoom, uitgesplitst naar sequentie van de behandeling en het jaar van registratie in de DMTR.
*Alleen de resultaten van patiënten waarbij minimaal één keer een systematische behandeling is gestart, worden hier getoond.
In 2014 is ook de voorwaardelijke vergoeding voor de BRAF-remmer dabrafenib toegekend.4 Daarnaast is in hetzelfde jaar de indicatie, en daarmee de vergoeding, voor ipilimumab voor behandeling van gemetastaseerd melanoom aangepast van enkel tweedelijns- naar eerstelijns behandeling.5 Gevolgen hiervan zijn in de DMTR terug te zien. In Figuur 1 zijn de verschillende systemische therapieën bij patiënten met een irresectabel stadium IIIc en/of stadium IV melanoom weergeven en uitgesplitst per registratiejaar. In het tweede registratiejaar, waarin ipilimumab de laatste 5 maanden was geregistreerd voor de eerste lijn, werd al 13% van de patiënten behandeld met ipilimumab in de eerste lijn, waar een jaar daarvoor nog geen sprake van was.
Figuur 1 maakt ook zichtbaar dat een belangrijk aantal van de Nederlandse patiënten in studieverband behandeld wordt met de combinatie van een BRAF- en MEK-remmer of met anti-PD1-behandeling (36% van de patiënten met systeemtherapie in de eerste lijn). Deze vormen van behandeling zijn veelbelovend voor patiënten met een gemetastaseerd melanoom gezien de positieve resultaten van internationale fase 3-studies die in 2014 zijn gepubliceerd.
De verwachting is dat deze nieuwe behandelingen van gemetastaseerd melanoom in de komende periode ook voor voorwaardelijke vergoeding in aanmerking gaan komen. De DMTR kan dan vervolgens een goed inzicht geven wat de waarde van deze nieuwe behandelingen voor de patiënten met een gemetastaseerd melanoom in de Nederlandse praktijk is (real world evidence).
Uitzaaiingen in de hersenen komen frequent voor bij patiënten met een gemetastaseerd melanoom. De prognose hiervan is somber, de mediane overleving was tot voor kort minder dan 5 maanden.1,2 Ongeveer 20% van de patiënten met een gemetastaseerd melanoom heeft klachten van de hersenmetastasen bij eerste presentatie en tot ongeveer 50% van de patiënten ontwikkelt deze symptomen gedurende het ziektebeloop.1,3 Metastasering in de hersenen is in de meeste fase 2-en 3-studies een belemmering om aan de studie mee te doen (exclusiecriterium). Dit gold ook voor de registratiestudies met BRAF-remmers. Alle patiënten die voor hun hersenmetastasen een lokale behandeling hadden gehad en drie maanden na deze behandeling hiervan nog stabiel en zonder klachten waren (asymptomatisch), konden wel aan de studies meedoen.4,5,6 Echter, uit de literatuur is bekend dat patiënten met een BRAF gemuteerd, naar de hersenen gemetastaseerd melanoom ook zonder eerdere lokale behandeling baat kunnen hebben van behandeling met een BRAF-remmer.7 BRAF-remmers worden in de dagelijkse praktijk bij patiënten met hersenmetastasen op een andere wijze toegepast dan in de fase 3-registratiestudie. De DMTR geeft hier al enige inzage in.
Behandelingskenmerken en uitkomsten van patiënten met een gemetastaseerd melanoom met hersenmetastasen bij presentatie in het melanoomcentrum in het retrospectieve jaar en het eerste prospectieve jaar van de DMTR.
* Gerekend vanaf start eerste bezoek in melanoomcentrum tot de datum van het laatst ingevoerde follow-up module.
** Time to next treatment (TNT): startdatum van therapie tot de startdatum van de nieuwe therapie of datum van overlijden.
*** Mediane overleving: gerekend vanaf startdatum van therapie tot laatste datum van follow-up of datum van overlijden.
NB. Voor het berekenen van bovenstaande resultaten is de cutt-of datum op 09-03-2015 vastgesteld.
In het retrospectief geregistreerde jaar zijn 79 patiënten met hersenmetastasen (87%) behandeld met een BRAF-remmer in de eerste lijn en in het prospectieve jaar 46 patiënten (35%) [Tabel 1]. Toepassing van een BRAF-remmer bij patiënten met hersenmetastasen lijkt een positief effect te hebben op de overleving. In het tweede registratiejaar kreeg een aantal patiënten met hersenmetastasen van een melanoom ook een behandeling met ipilimumab. Het aantal patiënten is nog te klein om hier verder uitspraken over te kunnen doen.
Behandeling van patiënten met gemetastaseerd melanoom met de zogenaamde immuun checkpointremmers speelt een steeds belangrijker rol. Een van deze geneesmiddelen is het monoklonaal antilichaam ipilimumab, gericht tegen het 'Cytotoxic T-lymfocyt-associated- antigen 4 (CTLA-4)’. Fase 3-onderzoeken hebben aangetoond dat ipilimumab de overleving verbetert van patiënten met gemetastaseerd melanoom.1,2 In deze studies werden tot bij bijna 60% van de patiënten immuungerelateerde bijwerkingen beschreven, waarvan 10-15% graad 3-4-bijwerkingen. In de studie van Hodi et al. is het overlijden van 14 patiënten ten gevolge van de studiemedicatie beschreven (2,1%), terwijl er in de studie van Robert et al. geen ipilimumab gerelateerde mortaliteit werd geconstateerd.1,2 Het tijdig herkennen en behandelen van immuungerelateerde bijwerkingen is van essentieel belang om een ernstige afloop te voorkomen. Uit de fase 3-onderzoeken met de BRAF-remmers is gebleken dat ongeveer een derde van de patiënten graad 3-4-bijwerkingen ondervindt. Er zijn geen patiënten overleden aan de gevolgen van de behandeling.3,4
Staafdiagram van graad III-IV toxiciteit bij patiënten met een gemetastaseerd melanoom waarbij een behandeling is gestart met een BRAF-remmer en/of ipilimumab in de eerste twee registratiejaren.
* Omdat patiënten meerdere keren een behandeling kunnen ondergaan met een BRAF-remmer en/of ipilimumab, wordt hier het aantal behandelingen weergegeven.
In de eerste twee registratiejaren van de DMTR zijn totaal 419 patiënten gestart met behandeling met ipilimumab, waarvan twee patiënten twee keer ipilimumab hebben ontvangen (in totaal 421 behandelepisodes). Negentien procent van de patiënten behandeld met ipilimumab heeft graad 3-4-bijwerkingen ondervonden [Figuur 1] en dit heeft bij 1 patiënt (0,2%) geresulteerd in overlijden ten gevolge van de behandeling met ipilimumab.
In de DMTR komt de frequentie van bijwerkingen tijdens de behandeling met BRAF-remmers overeen met de resultaten van de fase 3-onderzoeken [Figuur 1].3,4 Er zijn geen patiënten overleden aan de gevolgen van de behandeling.
De voorlopige resultaten van de DMTR laten zien dat er een veilige introductie van nieuwe innovatieve geneesmiddelen heeft plaatsgevonden in de 14 melanoomcentra in Nederland.
