Toename immunotherapie in 1^ste lijn bij uitgezaaid melanoom

Immunotherapie en doelgerichte therapieën hebben de behandeling van patiënten met uitgezaaid melanoom blijvend veranderd. De afgelopen jaren zijn er na positieve resultaten in wetenschappelijke studies nieuwe medicijnen beschikbaar gekomen. Een ontwikkeling die voorlopig doorzet met de goedkeuring van de combinatie van ipilimumab plus nivolumab en de introductie van T-VEC.^1-9

Nieuwe inzichten

Continu worden nieuwe inzichten opgedaan ten behoeve van doelmatig inzetten van de huidige medicijnen. Van BRAF-remmers is bekend dat vaak na enkele maanden resistentie ontstaat, maar met de combinatie van BRAF en MEK-remmers kan een langdurige respons worden bewerkstelligd.^4,5 Van de immuun checkpoint remmers zijn anti-PD1 antilichamen op korte termijn effectiever dan ipilimumab, en is bij patiënten met een verhoogd LDH de behandeling met ipilimumab minder effectief.¹⁰

Dagelijkse praktijk

In de dagelijkse praktijk kunnen de verschillende nieuwe medicijnen opeenvolgend worden voorgeschreven. In voorgaande jaren was te zien dat de eerstelijnsbehandeling van het niet-resectabel uitgezaaid melanoom ieder jaar aan verandering onderhevig is.¹¹ In 2016* valt op dat de anti-PD1 antilichamen vaak als eerstelijns behandeling worden ingezet. Tegelijkertijd krijgt nog maar 1% van de patiënten chemotherapie als eerstelijns behandeling. Figuur 1 geeft een overzicht van de verschuiving in het gebruik van verschillende nieuwe medicijnen in de eerstelijns behandeling.

Combinatiebehandeling

Vanaf 1 juli 2016 is ook de combinatiebehandeling ipilimumab plus nivolumab in Nederland beschikbaar gekomen. Deze combinatiebehandeling toont ondanks het aanzienlijke aantal bijwerkingen veelbelovende resultaten, ook bij patiënten die de behandeling vroegtijdig moesten afbreken vanwege bijwerkingen. In de komende jaren kan de DMTR inzichtelijk maken wat deze nieuwe behandelingscombinaties voor de prognose van patiënten in Nederland betekent.

* DMTR registratiejaar 2016: 1 juli 2015 tot 30 juni 2016.

Behandeling met anti-PD1 antilichamen in Nederland

De anti-PD1 antilichamen nivolumab en pembrolizumab behoren tot een nieuwe groep van immuun checkpoint remmers die in 2015 zijn goedgekeurd voor de behandeling van uitgezaaid melanoom. Wetenschappelijk onderzoek toont aan dat patiënten behandeld met anti-PD1 antilichamen in vergelijking met chemotherapie of ipilimumab duidelijk betere uitkomsten hebben. Bij 21 tot 40% van de met anti-PD1 antilichamen behandelde patiënten werden de uitzaaiingen duidelijk kleiner (≥ 25%) of verdwenen helemaal.^12,13 Op de langere termijn lijkt na start van de behandeling bijna de helft van de patiënten na 1,5 jaar nog in leven.¹⁴

Respons op anti-PD1
Van de 723 patiënten die in 2016* met systemische therapie zijn behandeld, kreeg maar liefst 59% een anti-PD1 antilichaam. Voor 75% van de patiënten ging het om de eerstelijns systemische behandeling. Op het eerste controlemoment van deze behandeling met een anti-PD1 antilichaam in de DMTR is bij 28% van de patiënten de ziekte stabiel, zijn bij 28% de uitzaaiingen duidelijk afgenomen en zijn bij 1% de uitzaaiingen op de scan volledig verdwenen. Deze resultaten kunnen nog beter worden op een later controlemoment, omdat immuuntherapie soms tijd nodig heeft om een maximaal effect te bereiken.

Toxiciteit
Ernstige bijwerkingen deden zich voor bij 10.7% van de patiënten waarvan vermoeidheid, darmontsteking, nierfunctiestoornissen, huidproblemen en leverontsteking het meest voorkwamen. Dit is overeenkomstig met de wetenschappelijke studies naar deze medicijnen (5-11% van de behandelde patiënten heeft ernstige bijwerkingen).^15-18

‘Real-world’ uitkomsten
In de toekomst worden de data uit de DMTR uitgebreider geanalyseerd om de overleving van de met anti-PD1 antilichamen behandelde patiënten in Nederland in kaart te brengen.

* DMTR registratiejaar 2016: 1 juli 2015 tot 30 juni 2016.

Behandeling van de oudere patiënt met uitgezaaid melanoom

De behandeling van patiënten met uitgezaaid melanoom heeft de afgelopen 5 jaar grote veranderingen ondergaan.¹¹ Het vaststellen van de beste behandeling is afhankelijk van kenmerken van de tumor, de uitgebreidheid van de uitzaaiingen, de conditie van de patiënt en de resultaten uit wetenschappelijk onderzoek. Bij oudere patiënten is vaker sprake van verschil in vitaliteit, comorbiditeit en sociale omgevingsfactoren dan bij jongere patiënten. Daarnaast zijn aanbevelingen in behandelrichtlijnen vaak opgesteld op basis van onderzoeken met jongere patiënten.^19,20 Deze complexiteit vraagt extra aandacht voor het stellen van de diagnose en de behandeling.

Resultaten oudere patiënten  
Tussen 2012 en 2016 zijn 3.078 patiënten met een uitgezaaid melanoom in de DMTR geregistreerd: 31% van de patiënten was 70 jaar of ouder. Van deze laatste groep patiënten werd bij 66% een antitumor gerichte behandeling gegeven, tegenover 85% bij de patiënten jonger dan 70 jaar. Bij de meeste patiënten van 70 jaar of ouder is een behandeling met doelgerichte therapie of een immuun checkpoint remmer gestart (figuur 3). Er deden zich iets meer bijwerkingen voor bij patiënten van 70 jaar of ouder in vergelijking met jongere patiënten die zijn gestart met doelgerichte therapie of een immuun checkpoint remmer (respectievelijk 28% vs. 26% en 25% vs. 22%). De 1- en 2-jaarsoverleving van patiënten van 70 jaar en ouder is 35% en 22% en van patiënten onder de 70 jaar is dat 30% en 21%.

Conclusie
Oudere melanoompatiënten worden in de dagelijkse praktijk minder vaak behandeld met systemische therapie, maar dit lijkt niet gepaard te gaan met slechtere resultaten dan bij jongere patiënten.

Zorguitkomsten vanuit patiëntperspectief

Naast de klinische uitkomsten van de behandeling van patiënten met uitgezaaid melanoom, wordt ook informatie afkomstig van de patiënt zelf in de DMTR-registratie vastgelegd. Sinds 2014 zijn door patiënten gerapporteerde uitkomsten (PROMs) toegevoegd aan de DMTR.

Kwaliteit van leven
De behandelend arts nodigt de patiënt uit voor het invullen van de vragenlijst en bepaalt hiermee het moment van inclusie. De EQ-5D bevat algemene vragen over de kwaliteit van leven van de patiënt. Hiermee wordt inzicht verkregen in de mate van mobiliteit, zelfzorg, dagelijkse activiteiten, pijn/ongemak en angst/somberheid van de patiënt. Naast deze generieke vragenlijst wordt de FACT-G uitgevraagd aan de patiënt. Deze vragenlijst is specifiek ontwikkeld om de kwaliteit van leven van kankerpatiënten te meten. Voor patiënten met uitgezaaid melanoom meet de FACT-M de uitkomsten na melanoomspecifieke chirurgie.

Zorggebruik
Naast deze kwaliteit van leven vragenlijsten, wordt bij de patiënten van vier melanoomcentra ook het zorggebruik uitgevraagd met de RUQ-M. Deze informatie wordt gebruikt voor aanvullend doelmatigheidsonderzoek.

Klinische en patiënt gerapporteerde uitkomsten
De patiënt wordt uitgenodigd om dezelfde vragenlijsten op verschillende momenten in de tijd in te vullen. Zo wordt inzichtelijk gemaakt hoe uitkomstmaten zoals lichamelijk, emotioneel, sociaal en functioneel welzijn zich gedurende de behandeling ontwikkelen. Door het koppelen van de klinische en patiënt gerapporteerde uitkomsten kan bijvoorbeeld de kwaliteit van leven bij patiënten met verschillende ziektestadia of behandelingen worden vergeleken.

Integraal beeld
Zo ontstaat er door het toevoegen van de patiënt feedback aan de klinische registratie van de DMTR een integraal beeld – vanuit klinisch en patiëntperspectief – op de zorguitkomsten. De resultaten worden teruggekoppeld via MijnDICA.