Make care count
Snelle ontwikkelingen in de behandeling van uitgezaaid melanoom
De behandeling van patiënten met uitgezaaid melanoom heeft de afgelopen 5 jaar grote veranderingen ondergaan. Er zijn belangrijke vormen van behandeling beschikbaar gekomen, waardoor het gebruik van chemotherapie voor uitgezaaid melanoom duidelijk is gereduceerd. De doelgerichte therapie met BRAF- en MEK-remmers en de immuun-checkpoint-remmers ipilimumab en de anti-PD1-antilichamen nivolumab en pembrolizumab hebben in wetenschappelijk onderzoek hun meerwaarde ten opzichte van chemotherapie aangetoond.
Door de minister van VWS zijn voorwaarden gesteld voor vergoeding van deze nieuwe geneesmiddelen: de behandeling vindt plaats in één van de 14 melanoomcentra. Daarnaast wordt het gebruik van deze geneesmiddelen, de bijwerkingen en de behandelresultaten bijgehouden in het Dutch Melanoma Treatment Registry (DMTR).
Resultaten uit de DMTR tonen dat driekwart van alle Nederlandse patiënten met irresectabel melanoom (stadium IIIc-IV) wordt behandeld met deze nieuwe geneesmiddelen. De overige patiënten kregen best supportive care of hadden beperkte ziektelast, waardoor behandeling met systemische therapie nog niet noodzakelijk was.
De DMTR heeft inzichtelijk gemaakt dat innovatieve ontwikkelingen in het onderzoek naar de behandeling van melanoom al snel in de dagelijkse praktijk zijn toegepast. In registratiejaar 2014 werd ruim een derde van de patiënten in studieverband behandeld. Hierbij werd het effect van de combinatie van een BRAF- en MEK-remmer en van de anti-PD1-antilichamen voor patiënten met uitgezaaid melanoom onderzocht. In 2015 zijn deze behandelingen vanwege hun goede resultaten officieel geregistreerd en beschikbaar gekomen voor patiënten in Nederland. De verwachting is dat de DMTR de komende jaren een bijdrage kan leveren aan het inzicht in de kwaliteit van zorg en het effect van deze behandelingen op de kwaliteit van leven en de overleving van patiënten met uitgezaaid melanoom.
DMTR figuur 1
Historie en toekomst van systemische behandeling van uitgezaaid melanoom. Datum van goedkeuring door de Food and Drug Administration.
Behandeling met ipilimumab voor het uitgezaaid melanoom
Sinds 2012 vindt in Nederland behandeling met de immuun checkpointremmer ipilimumab voor het uitgezaaid melanoom plaats. Uit wetenschappelijk onderzoek is gebleken dat deze vorm van behandeling voor een deel van de patiënten tot langdurige overleving kan leiden. Echter, ook is gebleken dat prognostisch ongunstige kenmerken bij patiënten aanwezig kunnen zijn die de kans op effect van de therapie beperken.
Het aantal en de locatie van de uitzaaiingen (M1c-ziekte), een verhoogd LDH-gehalte in het bloed (> 250 U/L) en de WHO performance score van patiënten zijn belangrijke factoren die van invloed zijn op het succes van de behandeling. Patiënten met een matige performance en/of een LDH dat meer dan tweemaal verhoogd is, komen daarom over het algemeen niet in aanmerking voor behandeling met ipilimumab. Voorafgaand aan behandeling worden deze kenmerken door artsen gemeten.
Uit de DMTR blijkt dat 82% van de met ipilimumab behandelde patiënten een goede WHO performance score (WHO 0-1) heeft. Daarnaast heeft 17% van de patiënten een tweemaal verhoogd LDH en heeft 75% reeds uitgebreide metastasen (M1c-ziekte) bij start behandeling.
De mediane follow-up-duur voor patiënten die voorafgaand aan behandeling met ipilimumab een andere anti-tumor gerichte behandeling kregen, is 21,6 maanden (95% CI; 19,8 – 23,5) en voor de niet eerder behandelde patiënten is dat 11,8 maanden (95% CI; 11,1 – 12,7). Een jaar na start van behandeling met ipilimumab is 38% (95% CI; 33 – 43) van de eerder behandelde patiënten nog in leven en 55% (95% CI; 49 – 60) van de niet eerder behandelde patiënten. Deze overlevingsresultaten zijn vergelijkbaar met de resultaten uit wetenschappelijk onderzoek en geven inzicht in de effectiviteit van ipilimumab in de dagelijkse praktijk.
Toelichting: Aanvankelijk was behandeling met ipilimumab voor patiënten met uitgezaaid melanoom alleen geregistreerd wanneer een eerder gegeven anti-tumor gerichte behandeling niet meer werkzaam was. Sinds februari 2014 is ipilimumab ook als eerste vorm van behandeling voor patiënten met uitgezaaid melanoom beschikbaar.
DMTR figuur 2
Staafdiagram voor de toepassing van de verschillende systemische behandelingen bij patiënten met een irresectabel stadium IIIc en/of IV melanoom, uitgesplitst naar sequentie van de behandeling en het jaar van registratie in de DMTR. Alleen de populatie die is behandeld met systemische therapie wordt weergegeven.
Behandeling van het uitgezaaid melanoom met BRAF-remmers
De behandeling met de BRAF-remmers vemurafenib of dabrafenib voor uitgezaaid melanoom kan worden toegepast bij patiënten bij wie een mutatie in het BRAF-gen is aangetoond. Sinds eind 2015 is de combinatie dabrafenib/trametinib (combinatie van BRAF- en MEK-remmer) geregistreerd voor behandeling van uitgezaaid melanoom en in 2016 zal ook de combinatie vemurafenib/cobimetinib beschikbaar komen. Onderzoek heeft aangetoond dat de combinatietherapie een hogere kans op respons en tumorcontrole geeft. Gegevens over de combinatie van een BRAF- en MEK-remmer zullen in het jaarrapport 2016 voor het eerst worden gerapporteerd.
Sinds 2012 zijn 748 patiënten in Nederland behandeld met BRAF-remmers. Uit de DMTR blijkt dat in Nederland meer patiënten met prognostisch ongunstige factoren met BRAF-remmers zijn behandeld dan aanvankelijk in wetenschappelijke studies het geval was. Zo is bij 42% van de patiënten een verhoogd LDH (>250 U/L) gemeten bij aanvang van behandeling. 82% van de patiënten had M1c-ziekte bij eerste presentatie, 18% van de patiënten symptomatische hersenuitzaaiingen en 17% een WHO performance score van ≥ 2. In wetenschappelijke studies mochten patiënten met symptomatische hersenuitzaaiingen bijvoorbeeld niet worden opgenomen. Al vrij snel na de start van behandeling met BRAF-remmers kan verbetering van symptomen optreden. Vermoedelijk wordt om deze reden de behandeling in Nederland vaker toegepast dan wanneer het streng geselecteerde patiëntengroepen voor wetenschappelijk onderzoek betreft.
De mediane behandelduur was 5,0 maanden (95% CI; 4,7 – 5,3)*. Bij 51% van de patiënten was ziekteprogressie de reden om de behandeling te staken.
De frequentie, het type en de ernst van de bijwerkingen van behandeling met BRAF-remmers bij de patiënten uit de DMTR zijn vergelijkbaar met de resultaten uit wetenschappelijke onderzoek.
*bij patiënten die niet eerder zijn behandeld voor uitgezaaid melanoom.
DMTR figuur 3
De karakteristieken van patiënten behandeld in randomised controlled trials (RCT) vergeleken met patiënten in de ‘real world’ geregistreerd in de DMTR.
.jpg)
